動物研究所建立人幹細胞蛋白精確調控系統並有效模擬複雜神經系統疾病FOXG1綜合征

  蛋白劑量水平將直接影響細胞命運決定和疾病發生。同一基因,如FOXG1,由于突變類型不同,會導致蛋白劑量差異,從而誘發多樣化的症狀。由于傳統的敲除、敲降策略都難以精確調控蛋白表達水平,FOXG1綜合征等類似蛋白劑量差異誘發疾病的研究進展緩慢。  

  人類多能幹細胞(hPSCs)分化可模擬人類早期發育和相關疾病。爲了在hPSCs及其分化細胞中精確調控蛋白劑量,通過利用CRISPR/Cas9hPSCs中引入小分子藥物(ASV)敏感的降解決定子(degron),並耦聯目標蛋白基因,動物研究所/幹細胞與再生醫學創新研究院研究團隊建立了一個可誘導的、可逆的蛋白劑量精確調控系統,從而可通過ASV濃度精確調控目標蛋白劑量。研究團隊首次利用該系統精確調控哺乳類的多種內源基因,並結合hESC神經分化系統誘導出了小頭畸形和GABA中間神經元發育障礙等表型,有效模擬了FOXG1綜合征。更重要的是,團隊發現了FOXG1的兩個劑量臨界值,低于60%會導致腦腹側形成障礙和GABA中間神經元發育延遲,30%以下則無法形成腹側端腦及GABA中間神經元。上述發現爲我們深入了解FOXG1綜合征患者表型多樣性,建立新的治療策略奠定了重要基礎。 

  本研究于2019225日在線發表于國際學術刊物Nature Communications上。该研究工作由炫乐彩票和中國科學院干细胞与再生医学创新研究院完成。博士生朱文亮、张博雅以及硕士生李梦琦为論文的共同第一作者,胡宝洋研究員、李伟研究員与周琪研究員为論文的共同通讯作者。上述研究得到了中國科學院重点部署项目、国家自然科学基金以及北京市科技重大专项等项目的支持。(DOI10.1038/s41467-019-08841-7 (論文链接)

人多能幹細胞中蛋白精確調控系統

關于我們
聯系我們
地  址:北京市朝陽區北辰西路1號院5號
郵  編:100101
電子郵件:ioz@ioz.ac.cn
電  話:+86-10-64807098
傳  真:+86-10-64807099
友情鏈接