曲靜研究組揭示幹細胞維持年輕態的表觀遺傳機制

  726日,炫乐彩票曲静研究组和中國科學院生物物理研究所刘光慧研究组合作,在Nature Communications在線發表題爲“Stabilizing heterochromatin by DGCR8 alleviates senescence and osteoarthritis”的研究論文。该研究首次报道了miRNA合成通路關鍵因子DGCR8通過穩固異染色質抑制人間充質幹細胞衰老的新型生物學功能,爲延緩器官衰老、防治衰老相關疾病提供新型潛在幹預靶標。 

  DGCR8作爲經典miRNA合成通路中的關鍵蛋白,廣泛參與非編碼RNA合成、mRNA可變剪接和轉錄後調控等重要生物學過程,但其在幹細胞衰老中的調控作用尚不明確。在該項研究中,研究人員利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和幹細胞定向誘導分化技術,獲得DGCR8功能缺陷型人間充質幹細胞,並觀察到這些細胞出現加速衰老的表型。進一步研究發現,DGCR8可與核膜蛋白Lamin B1以及異染色質蛋白KAP1HP1形成複合物,共同參與維持異染色質結構的穩定性,從而保持人間充質幹細胞的年輕態。此外,在複制性衰老、生理性衰老以及早衰症加速衰老的人間充質幹細胞中,DGCR8的表達水平均發生下調,而過表達野生型的DGCR8miRNA加工活性缺失的DGCR8突變體均可有效延緩人間充質幹細胞的衰老。更重要的是,基于DGCR8過表達的基因治療可有效抑制小鼠關節組織衰老,促進關節軟骨再生,緩解損傷性骨關節炎及衰老性骨關節炎的病理表型。 

  該研究首次確立了DGCR8通過穩定異染色質結構調節人間充質幹細胞的穩態和衰老的新功能,並揭示了以DGCR8爲靶標的骨關節炎基因治療新路徑。這是繼近期曲靜研究組合作揭示幹細胞“年輕因子”CBX4和“年輕通路”YAP-FOXD1後骨關節炎基因治療領域的又一創新性發現。這些研究結果均證明通過基因療法導入“幹細胞去衰老因子”治療骨關節炎的可行性,具有潛在的臨床應用價值。 

  该研究工作由中科院动物所、中科院生物物理所、中科院干细胞与再生医学创新研究院、首都医科大学宣武医院等机构合作完成。中科院动物所曲静研究員和生物物理所刘光慧研究員为共同通讯作者。中科院生物物理所博士研究生邓丽萍、中科院生物物理所任若通副研究員、中科院动物所博士研究生刘尊鹏和中科院动物所宋默识研究員为并列第一作者。该项目得到国家科技部、国家自然科学基金委和中國科學院先导专项等项目的支持。

圖(aDGCR8參與異染色質結構維持,(b)基于DGCR8過表達的骨關節炎基因治療

 

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